到了公元207年，当时曹操基本统一北方，但“计其户口，不如往昔一州之民”。第二年，汉献帝建安十三年（208年），曹操不顾当时北方仍然民生凋敝、瘟疫横行的情况，又对南方发起了战争，这就是著名的“赤壁之战”。
在以往的历史叙事中，大多注重赤壁之战中孙刘联军的齐心协力，以及周瑜等人的神妙指挥，但是隐藏在历史的大背景之下，则是当时中国境内大规模的瘟疫仍然四处横行，加上曹操的军队从北方南下，在南方相对温暖的气候中，瘟疫更是在北军（曹军）中广泛流行。
《三国志·吴书·吴主传》记载：“公（曹操）烧其余船引退，士卒饥疫，死者大半。”当时，孙吴联军打败曹军，曹操被迫烧掉剩余的船只撤退，撤退途中大量士卒又因为粮食短缺和瘟疫等，导致死亡士卒超过半数。《三国志·魏书·蒋志传》又写道：“时大军征荆州，遇疾疫”，说明瘟疫流传不仅在军队中，而且遍及整个荆州地区。赤壁之战第二年，公元209年，《三国志·魏书·武帝纪》又记载道：“自顷已来，军数征行，或遇疫气，吏士死亡不归，家室怨旷，百姓流离。”
由于赤壁之战恰逢汉末三国大乱世，剧烈的战争死亡、饥荒和瘟疫处处横行，这也成为曹操败北，最终奠定三国鼎立基础的历史背景。